镉（Cadmium，Cd）是存在于自然环境中的、毒性最强的重金属污染物之一，因其半衰期长和生物富集的特性，易在体内蓄积，对组织器官造成严重损伤。肝脏是镉蓄积和毒性损伤的主要靶器官，氧化应激被认为是镉致肝毒性的重要机制。本课题组前期研究发现，镉暴露鸡肝脏内过氧化物蓄积，并伴有严重的炎性损伤；同时肝脏谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）表达显著降低。GPX4是铁死亡的关键调控蛋白，提示铁死亡参与到镉暴露鸡肝脏损伤过程。但到目前为止，还未见有铁死亡参与镉致肝毒性损伤机制的研究报道。

       为研究铁死亡在镉致鸡肝脏损伤中的作用，本试验采用体内与体外试验相结合的研究策略，将30只1日龄海兰白蛋鸡，预饲养7天后，随机均分为对照组（C组）和镉暴露组（Cd组），C组鸡饲喂标准混合日粮，Cd组鸡饲喂混有140 mg·kg^-1 CdCl₂的日粮。镉暴露后20 d、40 d和60 d取样。采用ELISA法、qRT-PCR法、Western Blot法及组织病理、超微病理技术，检测和观察了镉暴露鸡血清肝功能酶ALT和AST活性、肝脏形态结构、炎症因子（LOX、NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-1β）表达、抗氧化酶GSH-Px和SOD活性、过氧化物MDA含量、铁代谢相关因子（FTH1和TRE）表达、铁死亡标志物（GPX4、ACSL4和PTGS2）表达以及线粒体融合相关因子（OPA1和Mfn1/2）表达变化。同时，在建立肝癌细胞系（LMH）细胞染镉模型基础上，将LMH细胞分为对照组（C组）、染镉组（Ⅰ 组）、铁死亡激活剂RSL3组（Ⅱ 组）、铁死亡抑制剂Ferrostatin-1组（Ⅲ 组）、Cd+ RSL3组（Ⅳ 组）和Cd + Ferrostatin-1组（Ⅴ 组），镉暴露24 h，采用CCK-8法、qRT-PCR法及Western Blot法检测了LMH细胞活性、LMH细胞中炎症因子（LOX、NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-1β）表达、铁代谢相关因子FTH1和TRE表达、铁死亡标志物GPX4、ASCL4和PTGS2表达、线粒体融合相关因子OPA1和Mfn1/2的表达变化。

       结果发现，Cd组鸡血清中肝脏功能酶活性明显升高；肝细胞排列紊乱、空泡变性甚至坏死，肝脏淤血、浆液-纤维素性渗出及炎性细胞浸润；肝细胞核周间隙变宽，线粒体体积缩小、嵴断裂，内质网扩张。肝脏中炎症因子LOX、NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-1β mRNA相对表达上调，TNF-α、IL-6和IL-1β含量显著上升；过氧化物MDA含量明显升高、抗氧化酶GSH-Px与SOD活性显著降低；铁代谢因子FTH1和TRE mRNA相对表达极显著升高，铁死亡标志物GPX4表达极显著降低、ACSL4和PTGS2表达极显著升高；OPA1、Mfn1/2 mRNA表达极显著降低。镉及铁死亡激活剂均可引发LMH细胞铁死亡，促进炎症因子释放、线粒体功能障碍，导致细胞损伤；铁死亡抑制剂极显著地抑制了镉诱导的LMH细胞炎症因子释放和线粒体损伤，减轻镉导致的细胞活力降低。结果表明，镉暴露导致鸡肝脏形态和功能损伤，镉通过诱导肝细胞铁死亡促进肝脏损伤。

       Cadmium (Cd) is one of the most toxic heavy metal pollutants in the environment. It is easy to accumulate in the body and cause serious tissue and organ damage because of long half-life and bioaccumulation. Liver is the main target organ for Cd accumulation and toxic damage, and oxidative stress is considered to be an important mechanism of Cd-induced hepatotoxicity. The previous study in our lab found that the accumulation of peroxides was accompanied by severe inflammatory damage in the liver of Cd-exposed chickens; at the same time, the expression of glutathione peroxidase 4 (GPX4) was significantly reduced in the liver. GPX4 is a key regulatory protein of ferroptosis, suggesting that ferroptosis is involved in the process of liver injury in Cd-exposed chickens. But so far, there is no research report on the mechanism of ferroptosis involved in Cd-induced hepatotoxicity.

       In order to study the role of ferroptosis in Cd-induced liver damage in chickens, this study adopted a research strategy by conducting in-vivo and in-vitro experiments. 30 1-day-old Hylan white egg-laying chickens were randomly divided into control group (group C) and Cd exposure group (group Cd) after pre-rearing for 7 days. The chickens in group C were fed standard mixed diet, and the chickens in Cd group were fed diet mixed with 140 mg·kg^-1 CdCl₂. Samples were taken at 20 d, 40 d and 60 d after Cd exposure. Using ELISA, qRT-PCR, Western Blot and histopathology and ultra-pathological techniques to detect and observe the liver function enzymes ALT and AST activities in the serum, liver morphological structure, the expression of inflammatory factors lipoxygenase (LOX), nuclear factor kappa-B (NF-κB), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-1β (IL-1β), antioxidant enzymes glutathione peroxidase (GSH-Px) and superoxide dismutase (SOD) activity, and superoxide malondialdehyde (MDA) content; the expression of iron metabolism-related factors ferritin heavy chain 1 (FTH1) and transferrin receptor (TRE); ferroptosis markers GPX4, acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) and prostaglandin endoperoxide synthase 2 (PTGS2); the change of mitochondrial fusion-related factors Optic atrophy 1 (OPA1), Mitofusin 1/2 (Mfn1/2) expression in Cd-exposed liver of chicken. At the same time, based on the establishment of Cd-exposed model of liver cancer cell line (LMH) cells, the LMH cells were divided into control group (group C), Cd-exposed group (group I), ferroptosis activator RSL3 group (group II), Ferrostatin-1 group (group III), Cd + RSL3 group (group IV) and Cd + Ferrostatin-1 group (group V), Cd exposure for 24 h. Using CCK-8, qRT-PCR and Western Blot to detect the LMH cell activity, the expression of inflammatory factors LOX, NF-κB, TNF-α, IL-6 and IL-1β; iron metabolism-related factors FTH1 and TRE; ferroptosis markers GPX4, ASCL4 and PTGS2; mitochondrial fusion-related factors OPA1 and Mfn1/2.

        The results showed that the activity of liver functional enzymes in the Cd group was significantly increased in the serum of chickens; the disordered arrangement of liver cells, vacuolar degeneration and even necrosis, liver congestion, serous-fibrinous exudation and inflammatory cell infiltration; Volume shrinks, cristae rupture, and endoplasmic reticulum expands.The mRNA expression of the inflammatory factors LOX, NF-κB, TNF-α, IL-6, and IL-1β were upregulated in the liver; contents of TNF-α, IL-6, and IL-1β were significantly increased; the content of MDA, and the levels of GSH-Px and SOD were significantly increased; and mRNA expression of FTH1 and TRE were significantly increased; the expression of ferroptosis marker GPX4 was significantly decreased, however, the expression of ACSL4 and PTGS2 were extremely increased; mRNA expression of OPA1 and Mfn1/2 were significantly decreased. Both Cd exposure and ferroptosis activators can trigger ferroptosis in LMH cells, further promoting the release of inflammatory factors and mitochondrial dysfunction which lead to cell damage; ferroptosis inhibitors significantly inhibited the release of inflammatory factors and mitochondrial damage in LMH cells exposed to Cd. Cell viability was decreased caused by Cd. The results showed that Cd exposure resulted in morphological and functional impairment of chicken livers, and Cd promoted hepatic damage by inducing ferroptosis in hepatocytes.

[1] Huang L，Wang Q，Zhou Q，et al. Cadmium uptake from soil and transport by leafy vegetables：A meta-analysis[J].Environ Pollut，2020，264：114677.

[2] Sanjeev S，Bidanchi R M，Murthy M K，et al. Influence of ferulic acid consumption in ameliorating the cadmium-induced liver and renal oxidative damage in rats[J]. Environ Sci Pollut Res Int，2019，26(20)：20631-20653.

[3] Lu XF，Liu F Y，Zhou Q F，et al. Effects of cadmium，17β-estradiol and their interaction in the male Chinese loach（Misgurnusanguillicaudatus）[J]. Chin Sci Bull，2012，57(8)：858-863.

[4] Rinaldi M，Micali A，Marini H，et al. Cadmium，Organ Toxicity and Therapeutic Approaches：A Review on Brain， Kidney and Testis Damage[J]. Curr Med Chem，2017，24(35)：3879-3893.

[5] Qu K C，Wang Z Y，Tang K K，et al. Trehalose suppresses cadmium-activated Nrf2 signaling pathway to protect against spleen injury[J]. Ecotoxicol Environ Saf，2019，181：224-230.

[6] 贺双江，宋瑞龙，曹莹，等. 低水平镉暴露对破骨细胞分化的影响[J]. 畜牧兽医学报，2019，50(03)：663-669.

[7] Ramakrishnan R，Elangovan P，Pari L. Protective Role of Tetrahydrocurcumin：an Active Polyphenolic Curcuminoid on Cadmium-InducedOxidative Damage in Rats[J]. Appl BiochemBiotechnol，2017，183(1)：51-69.

[8] 蒋廷亚，周阳，林毅，等. 镉代谢分子机制研究进展[J]. 安徽农业大学学报，2013，40(04)：678-684.

[9] 任程晖. 镉暴露对肝脏代谢和表观遗传模式的影响[D]. 兰州大学，2021.

[10] 索丽娟，王宏元，罗磊，等. 镉对中华蟾蜍蝌蚪生长、变态和Dios、TRs表达以及肝脏的影响[J]. 生态毒理学报，2016，11(04)：95-101.

[11] 王荣梅，庄煜，曹华斌，等. 钼对镉胁迫下山羊肝功能和病理损伤的研究[J]. 江西农业大学学报，2014，36(02)：371-377.

[12] 陈大伟，马丽娜，刘茵茵，等. 硫辛酸对镉暴露引起的蛋鸡肝脏脂肪沉积、氧化应激、元素稳态失衡的保护效应[J]. 畜牧与兽医，2020，52(04)：45-50.

[13] 胡学权. 姬松茸多糖对镉致鸡肝脏损伤的颉颃作用[D]. 东北农业大学，2017.

[14] 龚频，白晓换，陈福欣，等. 镉的肝脏毒性研究进展[J]. 工业卫生与职业病，2016，42(04)：318-320.

[15] 邹辉. 细胞缝隙连接通讯在镉致大鼠肝细胞损伤中的作用及调控机制[D]. 扬州大学，2015.

[16] Yamano T，DeCicco L A，Rikans L E. Attenuation of cadmium-induced liver injury in senescent male fischer 344 rats：role of Kupffer cells and inflammatory cytokines[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2000，162(1)：68-75.

[17] Valko M，Rhodes C J，Moncol J，et al. Free radicals，metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer[J]. Chemico-biological interactions，2006，160(1)：1-40.

[18] Wang F, Li W L, Shen L J, et al. Crocin Alleviates Intracerebral Hemorrhage-Induced Neuronal Ferroptosis by Facilitating Nrf2 Nuclear Translocation[J]. Neurotox Res, 2022,40(2):596-604.

[19] 唐大智. 肉鸡肠上皮细胞抗氧化酶系统表达和调控研究[D]. 山东农业大学，2016.

[20] 张军，王硕，孟繁杰，等. 谷胱甘肽过氧化物酶在肿瘤中作用的研究进展[J]. 癌症，2019，38(06)：282-287.

[21] Huang L，Liao X，Sun H，et al. Augmenter of liver regeneration protects the kidney from ischaemia-reperfusion injury in ferroptosis[J]. Journal of cellular and molecular medicine，2019，23(6)：4153-4164.

[22] Brouwer M，Brouwer T H，Grater W，et al. The paradigm that all oxygen-respiring eukaryotes have cytosolic CuZn-superoxide dismutase and that Mn-superoxide dismutase is localized to the mitochondria does not apply to a large group of marine arthropods[J]. Biochemistry，1997，36(43)：13381-8.

[23] 涂晓辉. 菜粉蝶超氧化物歧化酶基因的鉴定、表达模式与抗氧化功能分析[D]. 安徽农业大学，2020.

[24] 闫方方. 深渊细菌Halomonaspiezotolerans NBT06E8~T的分离、新种鉴定及该菌的过氧化氢酶的表达与特征研究[D]. 上海海洋大学，2021.

[25] Klotz M G，Loewen P C. The molecular evolution of catalatichydroperoxidases：evidence for multiple lateral transfer of genes between prokaryota and from bacteria into eukaryota[J]. Molecular biology and evolution，2003，20(7)：1098-112.

[26] 董晓薇. 犬恶丝虫CPI、TPx、TIM、PGK以及EN基因的原核表达以及重组蛋白诊断价值的评估[D]. 四川农业大学，2019.

[27] 代涛，尹志峰，王良友. 还原型谷胱甘肽临床应用研究进展[J]. 承德医学院学报，2014，31(05)：432-435.

[28] 何宗柏. 谷胱甘肽对益生菌室温贮藏稳定性的影响及其作用机制[D]. 内蒙古农业大学，2021.

[29] 张成国，孙国祥，杨晓，等. 谷胱甘肽抑制氧化应激反应进展[J]. 科技创新与应用，2021(11)：50-55.

[30] 李停停，宗婧婧，高学慧，等. 金属硫蛋白的研究进展[J]. 安徽农业科学，2018，46(25)：15-18.

[31] 励建荣，宣伟，李学鹏，等. 金属硫蛋白的研究进展[J]. 食品科学，2010，31(17)：392-396.

[32] 荣博涵. 褪黑素通过肠道微生物与脂肪细胞外泌体调控脂质代谢的分子遗传机制[D]. 西北农林科技大学，2021.

[33] 黄茹雪，叶颖，王珂，等. 氧化应激和Cyt-C/Caspase-9/Caspase-3信号途径在镉致大鼠肾脏损伤中的作用[J]. 中国兽医科学，2022：1-12.

[34] 李向阳. 镉胁迫引起胎盘滋养层细胞氧化损伤的机制研究[D]. 山西大学，2019.

[35] Newmeyer D D，Ferguson-Miller S. Mitochondria：releasing power for life and unleashing the machineries of death[J]. Cell，2003，112(4).

[36] 孙雪桐. 镉致鸡脾脏线粒体损伤机制的研究[D]. 东北农业大学，2019.

[37] 黄健，姜小凡，叶莉斯，等. 线粒体动力学研究进展[J]. 吉林医药学院学报，2018，39(05)：371-373.

[38] 许荣波，门秀丽，宋旭东. 线粒体动力学与2型糖尿病胰岛素抵抗的研究进展[J]. 生理科学进展，2014，45(02)：121-124.

[39] Chen H，Detmer S A，Ewald A J，et al. Mitofusins Mfn1 and Mfn2 coordinately regulate mitochondrial fusion and are essential for embryonic development[J]. J Cell Biol，2003，160(2)：189-200.

[40] Ferree A，Shirihai O. Mitochondrial dynamics： the intersection of form and function[J]. Adv Exp Med Biol，2012，748：13-40.

[41] Arimura S，Yamamoto J，Aida G P，et al. Frequent fusion and fission of plant mitochondria with unequal nucleoid distribution[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101(20)：7805-7808.

[42] 赵刘碧琦. 重楼皂苷Ⅶ通过调节线粒体动力学诱导人卵巢癌细胞凋亡[D]. 吉林大学，2020.

[43] 谭云，张康雷，董文轩，等. ROS在镉诱导NRK-52E细胞PINK1/Parkin介导的线粒体自噬中的作用[J]. 中国兽医科学，2021，51(09)：1199-1206.

[44] 葛晶. Nrf2介导抗氧化防御与UPR~(mt)在镉致鸡肾脏线粒体损伤中的作用[D]. 东北农业大学，2018.

[45] 肖安庆. 细胞死亡的方式[J]. 生物学教学，2016，41(12)：64-65.

[46] Dolma S，Lessnick S L，Hahn W C，et al. Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor cells[J]. Cancer Cell，2003，3(3)：285-296.

[47] 陈璐瑶，饶小珍. 铁死亡的发生机制及相关疾病研究进展[J]. 生物学教学，2022，47(02)：2-5.

[48] 梅胜兰，夏中元，孟庆涛，等. 细胞铁死亡发生机制的研究进展[J]. 医学综述，2020，26(21)：4207-4211.

[49] 廖君，葛金文，余清平，等. 铁死亡研究现状[J]. 世界科学技术-中医药现代化，2019，21(10)：2151-2158.

[50] Abdalkader M，Lampinen R，Kanninen K M，et al. Targeting Nrf2 to Suppress Ferroptosis and Mitochondrial Dysfunction in Neurodegeneration[J]. Front Neurosci，2018，12：466.

[51] 张承巍. 谷氨酸/胱氨酸转运体调控细胞增殖的作用及氧化应激对其的影响[D]. 吉林大学，2009.

[52] 弓剑，晓敏. 多不饱和脂肪酸代谢产物氧脂对氧化应激的调节作用[J]. 中国饲料，2021(03)：1-6.

[53] Dunn L L，Suryo R Y，Richardson D R. Iron uptake and metabolism in the new millennium[J]. Trends Cell Biol，2007，17(2)：93-100.

[54] Boldt D H. New perspectives on iron： an introduction[J]. Am J Med Sci，1999，318(4)：207-212.

[55] 汪学荣，郑炯，阚建全. 铁代谢及生理功能研究进展[J]. 粮食与油脂，2008(11)：47-49.

[56] Xu H M，Jiang H，Wang J，et al. Over-expressed human divalent metal transporter 1 is involved in iron accumulation in MES23. 5 cells[J]. Neurochem Int，2008，52(6)：1044-1051.

[57] Pantopoulos K，Porwal S K，Tartakoff A，et al. Mechanisms of mammalian iron homeostasis[J]. Biochemistry，2012，51(29)：5705-24.

[58] Perez-Exposito A B，Villalpando S，Rivera J A，et al. Ferrous sulfate is more bioavailable among preschoolers than other forms of iron in a milk-based weaning food distributed by PROGRESA，a national program in Mexico[J]. J Nutr，2005，135(1)：64-69.

[59] Brissot P，Troadec M B，Loreal O，et al. Pathophysiology and classification of iron overload diseases; update 2018[J]. Transfus Clin Biol，2019，26(1)：80-88.

[60] Margis R，Dunand C，Teixeira F K，et al. Glutathione peroxidase family - an evolutionary overview[J]. FEBS J，2008，275(15)：3959-3970.

[61] 谢晓泽. 大黄鱼谷胱甘肽过氧化物酶GPx1和GPx4的鉴定及其体外表达研究[D]. 浙江海洋大学，2018.

[62] 龚悦. 脂质过氧化和GPx4的表达在肺纤维化和铁死亡中作用的研究[D]. 滨州医学院，2019.

[63] 崔丽丽，杨蕊，王力娜，等. 12/15-脂氧合酶及研究进展[J]. 临床荟萃，2009，24(13)：1182-1185.

[64] Seiler A，Schneider M，Forster H，et al. Glutathione peroxidase 4 senses and translates oxidative stress into 12/15-lipoxygenase dependent- and AIF-mediated cell death[J]. Cell Metab，2008，8(3)：237-248.

[65] 郑宪鑫，张京，肖丹丹，等. GPX4对erastin诱导的H9C2细胞脂质过氧化和铁死亡的影响及其机制[J]. 精准医学杂志，2021，36(02)：127-131.

[66] 梅胜兰，夏中元，吴晓静，等. Nrf2-Gpx4信号通路在参麦注射液减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用：与铁死亡的关系[J]. 中华麻醉学杂志，2019(11)：1395-1398.

[67] 代鲜敏. HHQ16抑制铁死亡改善非酒精性脂肪肝的作用及机制研究[D]. 广东药科大学，2021.

[68] 冯维，颜玉. 酒精性肝病的病理机制研究进展[J]. 广东化工，2022，49(04)：109-110.

[69] 郭小萍. MAMs-PERK介导酒精性肝细胞铁死亡及槲皮素干预的机制研究[D]. 华中科技大学，2020.

[70] 何慧. Frataxin在酒精诱导HepG2铁死亡中的介导效应[D]. 华中科技大学，2019.

[71] 张亮，廖勇群，夏秦川，等. 铁死亡调控信号通路以及在相关疾病中的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学，2022，27(02)：227-234.

[72] 叶苗青，薛敬东，李粉萍，等. 化脂复肝颗粒对非酒精性脂肪肝TLR4/NF-κB通路及脂肪铁死亡的调控及机制研究[J]. 现代中西医结合杂志，2021，30(30)：3307-3312.

[73] Marmur J，Beshara S，Eggertsen G，et al. Hepcidin levels correlate to liver iron content，but not steatohepatitis，in non-alcoholic fatty liver disease[J]. BMC Gastroenterol，2018，18(1)：78.

[74] 张文杰. 去铁酮改善非酒精性脂肪肝病的作用及机制[D]. 中国人民解放军海军军医大学，2020.

[75] 陈浩，李小枫，王华. 铁死亡调控肝纤维化中的作用机制研究进展[J]. 药学学报，2021，56(11)：2916-2922.

[76] 王桭屹，王娴，章之悦，等. 青蒿琥酯通过铁死亡途径抑制肝星状细胞活化的作用机制[J]. 中华中医药杂志，2022，37(01)：455-460.

[77] 蒋慰赢. GSK2656157联用索拉菲尼增强肝星状细胞铁死亡改善小鼠肝纤维化[D]. 安徽医科大学，2021.

[78] 李运淇，严文静，王雯. 铁死亡与肝脏疾病[J]. 中南医学科学杂志，2020，48(06)：660-663.

[79] 严丽，冀宏，郝芳，等. 索拉非尼诱导甲状腺癌细胞铁死亡的作用[J]. 中华实验外科杂志，2021，38(11)：2153-2155.

[80] 冯吉，陆沛志，苏文静，等. 索拉非尼通过ACSL4介导的脂质过氧化导致肝癌细胞发生铁死亡[C].中国毒理学会第九次全国毒理学大会，中国山西太原，2019.

[81] 王道笃，赵其炯，周志标，等. 基于铁死亡相关基因构建肝细胞癌的预后模型[J]. 岭南现代临床外科，2021，21(04)：419-424.

[82] 张丛. 线粒体自噬调控的NLRP3炎症小体活化在镉致鸡肝脏损伤中的作用[D]. 东北农业大学，2020.

[83] 冉烈，李会合. 土壤镉污染现状及危害研究进展[J]. 重庆文理学院学报(自然科学版)，2011，30(04)：69-73.

[84] 陈亚奎，葛登文，卢滇楠. 镉污染土壤的植物修复技术[J]. 环境生态学，2020，2(09)：92-98.

[85] 钱礼春. 动物镉中毒的病因、症状与诊治[J]. 养殖技术顾问，2014(06)：191.

[86] 辛翔飞，郑麦青，文杰，等. 2021年我国肉鸡产业形势分析、未来展望与对策建议[J]. 中国畜牧杂志，2022：1-9.

[87] 辛翔飞，郑麦青，文杰，等. 2019年肉鸡产业形势分析、未来展望与对策建议[J]. 中国畜牧杂志，2020，56(03)：155-159.

[88] 吕艾. 姬松茸多糖对镉中毒鸡外周血淋巴细胞和脾脏中MDA5信号通路及抗氧化水平的影响[D]. 东北农业大学, 2017.

[89] 赵丽娟，牛志丹，闫素月，等. 氯吡嘧磺隆和镉复合对斑马鱼肝脏的影响[J]. 环境化学，2022，41(01)：395-397.

[90] 高温婷，王金荣，唐桂芬，等. 镉诱导大鼠肝脏氧化损伤模型的建立[J]. 中国畜牧杂志，2021，57(12)：213-216.

[91] 傅业全，何宝霞，徐世文. 鸡亚慢性镉中毒后肝脏镉含量的测定与形态学观察[J]. 中国农学通报，2007(04)：1-4.

[92] 徐凤平. 硒拮抗镉对鸡脾淋巴细胞免疫和炎症因子的影响[D]. 东北农业大学，2015.

[93] 王珊珊. FAdV-4致鸡胚肝脏炎症损伤的研究[D]. 沈阳农业大学，2019.

[94] 张松. 肝硬化患者血中TNF-α、瘦素水平的检测及临床意义[D]. 佳木斯大学，2020.

[95] Nieto G，Diaz P，Banon S，et al. Dietary administration of ewe diets with a distillate from rosemary leaves (Rosmarinus officinalis L. )：influence on lamb meat quality[J]. Meat Sci，2010，84(1)：23-29.

[96] 林霖，张才，汪纪仓，等. 虎杖苷对镉诱导小鼠肝脏氧化应激及内质网应激蛋白GRP78表达的影响[J]. 中国兽医学报，2016，36(09)：1558-1563.

[97] 杨猛. 黄芩素对铁死亡参与氧化应激状态下黑素细胞保护作用的机制研究[D]. 山东中医药大学，2021.

[98] 李欣蓉. miR-335靶向FTH1促进帕金森病大鼠铁死亡的体内外研究[D]. 广州中医药大学，2021.

[99] 马苗，柴克霞. GPx4在铁死亡中的作用及其与疾病相关性的研究进展[J]. 中国临床研究，2021，34(05)：681-684.

[100] Hassannia B，Vandenabeele P，Vanden B T. Targeting Ferroptosis to Iron Out Cancer[J]. Cancer Cell，2019，35(6)：830-849.

[101] Friedmann A J，Krysko D V，Conrad M. Ferroptosis at the crossroads of cancer-acquired drug resistance and immune evasion[J]. Nat Rev Cancer，2019，19(7)：405-414.

[102] 邢国威. 激活PPARα通过GPX4缓解铁过载引起的小鼠肝脏铁死亡损伤[D]. 华中农业大学，2019.

[103] 向益，张桦，王利，等. 土曲霉对小鼠肝氧化损伤及铁死亡相关指标的影响[J]. 畜牧兽医学报，2021，52(12)：3619-3626.

[104] Khamseekaew J，Kumfu S，Palee S，et al. Effects of the iron chelator deferiprone and the T-type calcium channel blocker efonidipine on cardiac function and Ca(2+) regulation in iron-overloaded thalassemic mice[J]. Cell Calcium，2018，72：18-25.

[105] Hoppins S，Lackner L，Nunnari J. The machines that divide and fuse mitochondria[J]. Annu Rev Biochem，2007，76：751-780.

[106] Zhang Y，Jiang N，Liu Q，et al. Role of mitochondrial damage in cadmium-induced cell apoptosis and DNA damage of hepatocytes. [J]. Wei sheng yan jiu Journal of hygiene research，2020，49(2)：290-297.

[107] 官亚琳. Albicanol通过NO/iNOS调节线粒体通路拮抗镉诱导的鸡肝细胞凋亡的研究[D]. 东北农业大学，2021.

[108] 王佳慧，梁欢，方典，等. 抑制线粒体活性氧自由基可减轻高糖诱导的心肌细胞焦亡和铁死亡[J]. 南方医科大学学报，2021，41(07)：980-987.

[109] 王素文. 线粒体分裂、线粒体自噬在烟草提取物诱导的支气管上皮细胞损伤模型中的作用[D]. 安徽医科大学，2021.

[110] 郭孟昊. LncRNA2676通过miR-221-3p靶向BUB1调控As2O3诱导的鸡肝凋亡[D].东北林业大学，2021.

[111] 余亚梅. RSL3诱导多发性骨髓瘤细胞铁死亡的机制研究[D]. 承德医学院，2021.

[112] 雷伟，林向丹，李靖远，等. 铁抑素-1抑制血红素诱导的小鼠海马神经元铁死亡[J]. 神经解剖学杂志，2021，37(05)：550-554.

[113] 胡南均. 氧化应激感受蛋白Pirin在癌细胞铁死亡中的作用及分子机制研究[D]. 吉林大学，2021.

[114] Kawaguchi T，Nomura K，Hirayama Y，et al. Establishment and characterization of a chicken hepatocellular carcinoma cell line，LMH[J]. Cancer Res，1987，47(16)：4460-4464.